Lesiones de la mucosa bucal por el virus del papiloma humano

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POR EL C.D. C.M.F. JOEL OMAR REYES VELÁZQUEZ

El virus del Papiloma Humano (VPH) es un ADN que causa proliferación cutánea o mucosa de epitelio escamoso estratificado. Existen más de 80 subtipos, los cuales pueden ser identificados por diferentes estudios histopatológicos convencionales, a través de los cuales se pueden determinar los cambios celulares en los queratinocitos e inmunohistoquímicos y más especializados como la hibridación in situ y la técnica de reacción en cadena de polimerasa (PCR), donde puede identificarse su presencia y la detección de su ADN.

El papiloma escamoso bucal es un término genérico que incluye crecimientos papilares y verrugosos compuesto de epitelio benigno y una cantidad menor de tejido conectivo de apoyo. Es la lesión papilar más común de la mucosa bucal y constituye casi 2.5 % de las heridas de la boca. Se ignora si todas éstas guardan relación etiológica con la verruga vulgar cutánea habitual. Sin embargo, se ha demostrado que muchos papilomas escamosos bucales se vinculan con el mismo subtipo de papiloma virus humano (VPH), que causa las verrugas cutáneas. La presencia del VPH en la cavidad bucal ha sido clasificada en dos grandes grupos: a) lesiones benignas y b) lesiones premalignas o malignas. Entre las primeras se encuentran: papiloma bucal, verruga vulgar bucal, condiloma acuminado bucal e hiperplasia epitelial bucal; entre las segundas están leucoplasia y carcinoma espinocelular.

El VPH es un pequeño virus del género papillomavirus que en conjunto con el género polyomavirus constituyen la familia papovaviridae; fue descubierto por Shope en 1932. Actualmente se conocen alrededor de 130 genotipos diferentes. El VPH infecta a las células epiteliales tanto de piel como de mucosa o ambas y al menos 16 genotipos se han aislado de lesiones orales. De todos ellos, los tipos 6, 11, 13 y 32 se han asociado con lesiones benignas de la cavidad oral como papiloma escamoso, condiloma acuminado, verruga vulgar e hiperplasia epitelial focal, las cuales presentan un potencial de malignización muy bajo; y los tipos 16, 18, 31, 33 y 35 se vinculan con displasia epitelial o carcinoma oral de células escamosas.

El VPH pertenece a la familia de los papovavirus con ADN que contiene una sola molécula de doble hélice. El virus es una partícula icosahédrica sin envoltura que mide de 45 a 55 nm de diámetro con 72 capsómeras distribuidas en forma oblicua. Las diferentes especies presentan antigenicidad distinta, aunque muchas de ellas comparten algunos de los determinantes antígenos. Las fases de la infección celular se inician cuando se une el virus a la membrana plasmática para luego penetrar al citoplasma mediante pinocitosis o fusión con dicha membrana. Luego el virus es liberado en el citoplasma y pierde su cubierta, después de lo cual se produce la síntesis o replicación de lVPH en el núcleo de la célula epitelial por estimulación de la síntesis de ADN celular. El genoma viral se manifiesta tanto en las etapas tempranas como en las tardías de la infección con la incorporación de histonas del huésped en el virión. Si se bloquea la replicación del virus puede producirse una infección persistente; aunque si se elaboraran virus complejos pueden liberarse, con o sin muerte celular, y producir nuevas infecciones. Aún no se ha demostrado la presencia de ADN del VPH en los queratinocitos basales de los papilomas, y es probable que esto se deba a que el número de copias del ADN viral se encuentra por debajo de la capacidad de detección de los actuales métodos de laboratorio. En cultivos de queratinocitos provenientes de papilomas laríngeos se encontraron alrededor de 10 copias de ADN del VPH-16 por célula, cifra considerablemente más baja que la detectable mediante técnicas autorradiográficas.

Las infecciones producidas por el VPH, que se replica pocas veces, presentan signos de crecimiento viral en las capas superiores de la lesión, especialmente en aquellas localizadas en laringe y cavidad bucal, así como en los condilomas acuminados de las regiones bucal y genital. No se conoce la razón de la escasa replicación del VPH en estos sitios.

En términos generales los papilomas orales son lesiones benignas causadas por el virus del papiloma humano (VPH), pueden presentarse bajo la forma de papiloma escamoso oral, hiperplasia epitelial focal y verrugas vulgares. Se presentan con mucha frecuencia en la mucosa oral, en cualquier zona y a cualquier edad. El VPH puede encontrarse en la mucosa oral clínicamente sana y normal; además ha sido relacionado con el carcinoma oral de células escamosas. Una forma de contagio a nivel bucal se presenta a través de la esterilización inadecuada de los instrumentos médico-quirúrgicos, durante la exploración endoscópica y bucales (espejos, exploradores, excavadores, pinzas de curación, curetas, sondas, etcétera). El VPH infecta piel así como mucosas y se ha llegado a pensar que podría inducir la formación de tumores benignos y malignos. La infección se inicia cuando el virus penetra al nuevo hospedero a través de micro injurias. El desarrollo de esta fase de incubación en expresión activa depende de tres factores: a) permeabilidad celular, b) tipo de virus y c) estado inmune del hospedero.

Casi todos los individuos son portadores de algunos de los más de 100 tipos de VPH, obviamente como comensales. Según el análisis de la secuencia del ADN de este virus, se han identificado, hasta la fecha, cerca de 150 subtipos. Éstos se han agrupado según las enfermedades específicas en las que se encuentra cada grupo de subtipos. El VPH presenta tropismo por las células epiteliales y se encuentra en la mucosa oral normal, probablemente en estado latente, y en otras lesiones benignas, premalignas y malignas. En la cavidad oral, las entidades clínicas que contienen uno o más de los subtipos del VPH son: el papiloma (VPH-6 y VPH-11), la verruga vulgar (VPH-2 y VPH-4), la hiperplasia epitelial focal (VPH-13 y VPH-32), y en cánceres cervicales y ano genitales (VPH-16, VPH-18 y VPH-31).

Castro y colaboradores reportaron la presencia del VPH 6 y 11 en la mucosa oral normal; relacionan el VPH con lesiones orales benignas, indicando la prevalencia del VPH 6 y 11 en el papiloma de células escamosas y en el condiloma acuminado, mientras que en el VPH 2 y 57 son más prevalente en las verrugas vulgares.

Ha sido demostrado que el VPH origina muchos crecimientos papilares benignos de la mucosa oral. Las lesiones mucosas que contienen uno o más subtipos del VPH se presentan clínicamente como zonas únicas o múltiples de engrosamiento del epitelio, frecuentemente con una superficie papilar. La presencia de proyecciones superficiales finas de aspecto piloso (papilares) es común en algunas lesiones, las cuales pueden estar elevadas y mostrar un tallo fino (pediculadas) o ser planas y difusas sobre una base ancha (sésiles). La mayoría son blanquecinas, pero las más planas y de base ancha pueden ser rojizas o presentar el color rosado de la mucosa oral normal.

Cawson afirma que se consideran papilomas orales: el papiloma de células escamosas, las verrugas y la hiperplasia epitelial focal.

El papiloma de células escamosas (escamoso oral o plano) afecta principalmente a los adultos; tienen una superficie con aspecto de coliflor o estructura arboriforme. Son tumores benignos que ocurren principalmente entre los 30 y 50 años de edad, aunque también pueden aparecer en menores de 10 años. Generalmente se localizan en el paladar blando, lengua, frenillo lingual y labio inferior. En muchos de los casos, el papiloma es único y pequeño (menor a 1 centímetro). Tienen un crecimiento exofítico, con una base sésil o pediculada. La superficie puede presentar proyecciones como pequeños dedos, dando un contorno áspero verrucoso. El color varía entre rosado a blanco, dependiendo de los niveles de queratinización y vascularización. Es una proliferación del epitelio escamoso estratificado a manera de masas exofíticas, verrucosas o papilares inducida por el VPH. Los sitios de predilección para su localización incluyen lengua y paladar blando, pero cualquier superficie de la cavidad oral puede ser afectada. Según Sapp, es una lesión papilar exofítica que suele medir menos de 1 cm de diámetro; puede ser sésil o pediculada, blanca (queratinizada) o rosada (no queratinizada). La mayoría son solitarias y se presentan comúnmente en el paladar blando, úvula, las superficies ventral y dorsal de la lengua,encía y mucosa yugal.

Las verrugas infectivas (vulgares o comunes) aparecen idénticas a los papilomas escamosos; aunque son algo más redondeadas o ligeramente elevadas. La verruga común es una de las lesiones más frecuentes en la piel, especialmente en niños. Son clínicamente indistinguibles del papiloma de células escamosas y del condiloma; aparecen como lesiones blanquecinas, papilomatosas, de base sésil y superficie áspera. Frecuentemente se les encuentra en los labios, paladar duro, encías y dorso de la lengua. A menudo, se presentan en pacientes que tienen verrugas en manos o dedos; al parecer, las lesiones bucales surgen mediante autoinoculación por succionar el dedo o morderse las uñas. El diagnóstico de verruga oral debe corresponder a una lesión con características clínicas e histológicas de una verruga cutánea y confirmado por la presencia de algún tipo de VPH de la verruga de piel.

La hiperplasia epitelial focal produce numerosos nódulos redondeados en la mucosa de hasta 1 cm de diámetro, frecuentemente agrupadas en la mucosa labial, mucosa yugal o en la lengua. Pueden ser confluentes y producir placas elevadas, con aspecto de adoquín. Afecta a niños, adolescentes y adultos jóvenes, con frecuencia en grupos familiares. Esta enfermedad es una infección ocasionada por los VPH 13 y 32, que se disemina fácilmente entre los miembros de la familia que conviven juntos. A diferencia de otros papilomas, la superficie es lisa o ligeramente nodular, sin queratina, por lo que la lesión tiene una coloración rosada, más que blanca. Es un padecimiento benigno y contagioso causado por los subtipos de VPH mencionados anteriormente (13 y 32) que se caracteriza por la presencia de múltiples placas elevadas, relativamente pequeñas, o bien pápulas sobre la superficie mucosa de los labios, mucosa bucal, lengua y otros sitios; las cuales pueden ser de color similar a la mucosa normal que las rodea o más blancas; generalmente son asintomáticas y pueden ser encontradas en un examen bucal de rutina. Las lesiones parecen remitir de manera espontánea en la mayoría de los casos. El término de hiperplasia epitelial focal o enfermedad de Heckes introducido por Archarden 1965, para describir múltiples elevaciones nodulares de la mucosa oral que fueron observadas en indios norteamericanos, sudamericanos y esquimales de Alaska; es raro observarlas en caucásicos. Estas lesiones son benignas y pueden localizarse en la mucosa oral de labios y lengua y más notablemente en el labio inferior. Clínicamente se caracterizan por múltiples pápulas blandas, asintomáticas, de color que varía entre rosa pálido y el rosado de la mucosa normal. Una fuerte historia familiar ha sido sugerida por numerosos autores.

Desde un punto de vista semiológico, un papiloma es una lesión que eleva la mucosa de manera similar de un dedo de guante, como una hernia; mientras que el papiloma displásico es una alteración del desarrollo, localizado frecuentemente en el frenillo labial superior y que se observa desde el nacimiento o poco tiempo después del mismo. En general son persistentes y de crecimiento nulo o poco notable.

Debemos recalcar que la trasmisión del virus ocurre cuando las regiones infectadas entran en contacto con otras áreas del cuerpo humano, permitiendo la transferencia entre las células epiteliales, induciendo a las células infectadas a un aumento en el ritmo de sus mitosis con incremento del grosor del epitelio afectado (condiloma acuminado) y cambios moleculares con alteraciones morfológicas (coilocitos), así como diferenciación celular anómala (hiperqueratosis y disqueratosis).

La detección del VPH en los diferentes tejidos puede realizarse con diferentes técnicas tales como: microscopía electrónica, microscopía óptica, técnicas de inmunoensayo, técnicas de hibridación y PCR (reacción en cadena de la polimerasa).

Habrá de sospecharse una infección por VPH en la mucosa oral, cuando al realizar el examen clínico se identifiquen papilomas orales, los cuales pueden presentarse bajo las formas de escamoso oral, hiperplasia epitelial focal y verrugas vulgares.

Resulta importante recordar que deben coexistir tres factores para que el virus pueda incubarse: 1) permeabilidad celular, 2) tipo de virus y 3) sistema inmune. El VPH presenta tropismo por las células epiteliales y se encuentra en la mucosa bucal normal, probablemente en estado latente, y en otras lesiones benignas, premalignas y malignas. El contagio depende de varios factores como: localización de las lesiones, cantidad de virus presentes en las mismas, grado y naturaleza del contacto y estado inmunológico general y específico del individuo para el VPH. El reservorio de los VPH son las personas con infección clínica o subclínica, así como el medio ambiente. Es imposible evitar el contacto con el VPH. Con la técnica de reacción en cadena de la polimerasa se ha detectado que la piel normal de personas inmunocompetentes puede albergar VPH.

Igualmente, el papilomavirus es considerado como factor de riesgo para el carcinoma epidermoide. Se estima que entre 30 y 60 % de los pacientes que lo padecen en cabeza y cuello, tienen infección por VPH principalmente de los subtipos 16 y 18. En el área de cabeza y cuello el sitio que con mayor frecuencia presenta VPH es la orofaringe, seguida de la cavidad oral y la laringe, en pacientes menores de 40 años de edad que no consumen alcohol ni tabaco.

El fenómeno de Koebner es producto de la diseminación de la lesión por medio de traumatismos, la cual aparece en el sitio del trauma con características isomorfas. La prevalencia de la infección por VPH es elevada en varones jóvenes sexualmente activos. En la segunda década de la vida se estima una prevalencia del 20 al 25 %, pero en algunos adolescentes la infección puede llegar a afectar hasta 70 % de los individuos. En la tercera década la prevalencia disminuye y a partir de los 35 años se mantiene estable en valores cercanos al 5 %. Alrededor del 7 % de la población de entre 7 y 69 años en los Estados Unidos tiene VPH oral, con una tasa de prevalencia de 10.1 % entre los hombres y 3.6 % entre las mujeres. Se estima que 1 % de la población es portadora del VPH 16, cepa relacionada con 85 % de los cánceres de cabeza y cuello asociados con el VPH.

Tratamiento

Actualmente no se cuenta con un antiviral sistémico capaz de eliminar al agente causal. Por esta razón se utilizan terapias locales para eliminar el tejido afectado, en una primera elección, reservando los procedimientos quirúrgicos y ablativos en última instancia.

• Ácido tricloroacético al 60 %. Se aplica directamente sobre la lesión. Es un agente cáustico, localmente destructivo de las verrugas, por coagulación de proteínas y destrucción del ADN viral, produce irritación local que puede llegar a ser dolorosa, por lo que su uso es limitado y debe ser aplicado por un especialista. Puede administrarse durante el embarazo.

• Crioterapia. Consiste en la aplicación de nitrógeno líquido u óxido nítrico en la verruga, a través de un fino spray desde un cryo jet, o congelando directamente la lesión con criosondas. El mecanismo de acción es la producción de una necrosis epidérmica y dérmica, junto a una trombosis de la microvasculatura dérmica. No tiene efectos sistémicos. El tratamiento recomendado es cada dos o tres semanas, y en cada sesión se utiliza una técnica de congelación-descongelación-congelación, hasta que aparezca un halo de congelación a unos pocos milímetros alrededor de la lesión. Los efectos adversos del frío sobre los microvasos estimulan el rápido desarrollo de trombosis, estasis y necrosis isquémica. Estos cambios vasculares aumentan el efecto destructivo local. Además de estos dos efectos, la congelación de los tejidos constituye un fuerte estímulo antigénico, el cual es capaz de estimular una respuesta inmunológica específica contra los antígenos autólogos de los tejidos congelados (células malignas). La duración aconsejada hoy en día es la que el paciente pueda tolerar. Con la aplicación semanal puede llegarse a la curación hasta en 90 %.

• Cauterización eléctrica o con láser

• Inosinepranobex. Inmunomodulador inespecífico como la cimetidina, eficaz a dosis de 1 g tres veces al día por un mes, con lo que se disminuye el área comprometida por la verruga. Se utiliza como terapia adyuvante a la crioterapia el ácido salicílico, la podofilina y el alfa-interferón.

Vacunas

Las vacunas preventivas para el VPH están basadas en la producción de VLP o partículas similares al virus. Existen dos tipos de vacunas: la vacuna bivalente 16 y 18 y así como la tetravalente VPH 6, 11, 16 y 18. La importancia de éstas es la prevención y el tratamiento de un cáncer mediante vacunación. Se inicia con niñas en edades comprendidas entre los 9 y 14 años. El objetivo de la vacunación es la prevención primaria de la patología dependiente de VPH, principalmente el cáncer de cuello uterino, ano, vagina, pene y orofaringe. En el caso de la vacuna tetravalente, previene además las verrugas genitales y la papilomatosis respiratoria recurrente. En muchos países se ha comenzado a vacunar a las niñas.

Complicaciones

Dentro de éstas se encuentran la diseminación hacia otras áreas del cuerpo por autoinoculación. El riesgo de infectar a otras personas mediante el contacto directo, las relaciones sexuales y la transmisión madre-feto durante el embarazo y en la labor de parto. En lo referente a las complicaciones por el tratamiento, en gran parte son el dolor en el sitio de la lesión. Después del tratamiento de las lesiones pueden volver a aparecer.

Cáncer bucal y VPH

El cáncer de la cavidad bucal es una patología de etiología multifactorial que está asociada con diversos factores tales como raza, edad, sexo, predisposición genética, nutrición, tabaquismo y alcoholismo. Durante los últimos años estuvo en evidencia la implicación del virus del papiloma humano en el desarrollo de lesiones precancerígenas y del carcinoma escamocelular de la boca. Los virus no son microorganismos independientes. A diferencia de las bacterias, cuando un virus se encuentra solo no es activo, metabólicamente hablando, ya que siempre necesita de una célula huésped para funcionar y poder reproducirse. Cuando un virus entra en contacto con una célula, puede insertar su material genético en la célula que lo aloja y una vez que la invade, pueden suceder dos fases: una lisogénica y otra lítica. Durante la primera, el virus permanece inactivo en la célula huésped, sin afectarla. Ésta continúa funcionando de manera normal, a pesar de la invasión viral. En la segunda, el virus se apropia o adueña de la célula huésped y la utiliza para reproducirse. En esta fase lítica, el material genético del virus se apropia de las funciones celulares y controla el proceso reproductivo. El material genético del virus le ordena a la célula huésped elaborar proteínas y copias de ADN o ARN virales. Así, las proteínas del virus se integran en cubiertas proteínicas y el ADN o ARN virales son empaquetados dentro de las cubiertas, lo cual produce más virus en el interior de la célula afectada. Al concluirse este proceso reproductivo, la célula huésped muere y los virus recién producidos salen a infectar otras células.

La infección por el VPH también produce lesiones premalignas y malignas. Éstas incluyen la leucoplasia y el carcinoma escamocelular. De esta manera, el ADN de este virus ha sido demostrado en algunos carcinomas de células escamosas. Ya sabemos que existen más de 100 genotipos del VPH, la mayoría de los cuales son de bajo riesgo. Los que son propiamente oncogénicos, o de alto riesgo, son el 16, 18, 31, 33 y 35, mismos que están asociados con leucoplasia y carcinoma escamocelular. Existen estudios firmes y consistentes que avalan que el VPH está relacionado con el cáncer bucal.

 Referencias bibliográficas

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