Factores etiológicos en el carcinoma oral de células escamosas

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POR EL C.D. C.M.F. JOEL OMAR REYES VELÁZQUEZ

Todos los tumores o neoplasias de la boca y orofaringe pueden ser epiteliales, mesenquimales o hematolinfoides, esto de acuerdo con su origen. Los tumores epiteliales se clasifican en aquellos que se foman en el epitelio de recubrimiento de la cavidad oral, orofaringe y de los derivados de los tejidos de las glándulas salivales. El cáncer de cabeza y cuello es uno de los diez más frecuentes en el mundo, con aproximadamente 500, 000 casos nuevos diagnosticados cada año. El más frecuente de los carcinomas orales es el oral de células escamosas (COCE) que se define como aquella neoplasia invasiva con diferentes grados de diferenciación y con una gran tendencia a dar metástasis fácilmente hacia los ganglios linfáticos, presentándose de forma predominante en adultos entre los 50 y 60 años, fumadores y al mismo tiempo consumidores de alcohol. Es el tumor maligno más frecuente de la cavidad bucal y representa 2 al 3 % de todas las neoplasias y más del 90 % de los cánceres orales.

En lo que respecta a la lengua, tanto su parte móvil como su base, son las neoplasias más comunes de la cavidad oral (aunque para algunos autores la base lingual es considerada como parte de la orofaringe). En Estados Unidos, entre los casos diagnosticados de cáncer de lengua desde 2002 al 2006, se observó una incidencia de 2,8 por cada 100, 000 habitantes/año, siendo el cambio porcentual anual de la incidencia de cáncer de lengua entre los años 1975 y 1999 de 0,4 y entre 1999 y 2006 de 2,0. Esto quiere decir que en ambos periodos de tiempo se ha producido un incremento en la incidencia de esta enfermedad cancerosa. Por otra parte, y tomando en cuenta que se incluye, además de la parte móvil de la lengua, su base, entre los pacientes diagnosticados en 2002-2006 se encontró una tasa de mortalidad de 0,6 por 100, 000 habitantes/año. En este caso, el cambio porcentual anual de la mortalidad del cáncer de lengua en los periodos 1975-1989, 1989-1999 y 1999-2006 es negativo, de -1,6, -2,3 y -0,4 respectivamente, lo cual implica una disminución. Basándose en las tasas de 2004-2006, 0,29 % de los hombres y mujeres nacidos hoy serán diagnosticados de cáncer de lengua en algún momento de su vida. La estimación para 2011 en los Estados Unidos fue de 12, 600 casos nuevos (correspondiendo a los hombres 8, 560 y a las mujeres 3, 500), y 2, 030 fallecimientos por este tipo de cáncer (1, 320 hombres y 710 mujeres).

Localización

Las tres cuartas partes del cáncer de lengua se localizan en los bordes laterales y en el tercio medio de este órgano. La manifestación inicial de los tumores no es evidente debido a que los músculos intrínsecos de la lengua producen una especie de barrera que facilita el crecimiento de la tumoración y al mismo tiempo retarda su manifestación clínica. El cáncer puede iniciar como una úlcera completamente indolora, que aparece de forma espontánea, pero que no cura a pesar de haber pasado más de 20 días y que a medida que crece va produciendo un dolor local, otalgia ipsilateral, dolor en la mandíbula, trismus y pérdida importante de peso. De acuerdo con la opinión de muchos autores si los tumores de la lengua miden más de dos centímetros es obligado realizar tratamientos radicales para mejorar la tasa de sobrevivencia.

Etiología

El consumo de tabaco y alcohol son considerados los factores mutágenos más importantes. Sin embargo, el betel, la exposición a radiaciones, infecciones o inmunodepresión son valorados como parte de la etiología de esta enfermedad. Es decir, son muchos los factores relacionados con el estilo de vida del individuo, aunque el entorno y la genética también pueden tomar parte.

Tabaco y alcohol

a) En el tabaco se han identificado más de 300 carcinógenos. Los más estudiados son el benzopireno y las nitrosaminas específicas del tabaco, nitroso-nor-nicotina (NNN), nitrosopirrolidina, nitrosodimetilamina y 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK). El benzopireno es un potente carcinógeno que se encuentra en cada cigarro de 20 a 40 nanogramos. Las NNN y NNK se generan durante la pirolisis, pero también de manera endógena en algunos tipos de tabaco sin combustión, actuando localmente sobre los queratinocitos o en varios tejidos del organismo cuando se absorben. Interfieren en la replicación del ADN produciendo, por lo tanto, un daño en la replicación de las células, incluyendo aquellas que intervienen en la respuesta inmune.

Sin embargo, gran parte del tabaco consumido en el mundo se hace sin combustión. Este tipo está asociado con el desarrollo de COCE, aunque en una tasa menor que la del tabaco tradicional. El tabaco sin combustión normalmente se usa de la siguiente forma: El tabaco “paan” es la hoja de betel rellena de nuez de areca, lima, catecú y tabaco. La “gutka” es una combinación de nuez de betel, tabaco, especias aromáticas con o sin lima e hidróxido de calcio. El “naswar” es principalmente tabaco con una pequeña cantidad de especias, lima, cardamomo y mentol. El “paan” y el “gutka” son masticables, mientras que el “naswar” se sitúa en contacto con las membranas mucosas, a través de las cuales la nicotina se absorbe provocando la degeneración maligna en el sitio de su ubicación. El tabaco mascado es muy común en los países asiáticos. El “snuff” o “rapé” son comunes en Escandinavia y Estados Unidos. El “toombak”, la forma usada en Sudán, contiene gran cantidad de nitrosaminas, y sus consumidores muestran incremento significativo del riesgo de padecer COCE. El tabaco mascado (betel) es la mayor causa de carcinoma de células escamosas oral y orofaríngeo en el continente indio, parte del sudeste de Asia, China y Taiwán y en comunidades emigrantes, especialmente cuando el betel consumido contiene nuez de areca e hidróxido de calcio.

La nuez de areca ha sido declarada como un carcinógeno humano por un grupo de expertos de la International Agency for Resaerch on Cancer (IARC, 2003). En la India, el hábito de mascar tabaco supone 50 % de los carcinomas orales y orofaríngeos en hombres y más del 90 % en mujeres.

b) El alcohol es un factor de riesgo de los cánceres del tracto digestivo superior. Estudios de laboratorio previos demostraron que mejoraba la penetración de los carcinógenos del tabaco a través de la mucosa oral. Esto se produciría debido a la capacidad del mismo de eliminar el componente lipídico que rodea el estrato espinoso epitelial. Otros estudios demostraron que producía modificaciones tisulares macroscópicas y microscópicas, incluyendo cambios displásicos con queratosis, incremento de la densidad de la capa basal y atrofia. También se ha demostrado que el acetaldehído, primer metabolito del etanol, es carcinogénico. La IARC de la Organización Mundial de la Salud (OMS) concluyó en 1999 que existía suficiente evidencia en animales experimentales, aunque no en humanos, para declarar la naturaleza carcinogénica del acetaldehído. Aunque la mayoría del metabolismo del alcohol se produce en el hígado, se ha demostrado científicamente que también se produce a nivel extrahepático, concretamente en la cavidad bucal.

Una investigación previa ha demostrado que los Streptococcus salivarius, Streptococcus intermedius y Streptococcus mitisson capaces de producir grandes cantidades de acetaldehído, por lo que esto supone una nueva teoría en el mecanismo de la patogénesis del alcohol en el cáncer. Este mecanismo podría explicar que pacientes con una higiene oral deficiente tengan un riesgo aumentado de desarrollar cáncer oral. Hasta 50 % de los diagnosticados de COCE presentan en su historia el consumo de alcohol.

Papel del Virus del Papiloma Humano (VPH)

La participación del VPH en la carcinogénesis oral y orofaríngea fue propuesta inicialmente por Syrjänen y colaboradores en el año 1983. Existen más de 120 tipos diferentes, con aproximadamente 40 muestras asociadas con lesiones del tracto genital. De este virus, especialmente los genotipos que se sabe que tienen potencial oncogénico en el cérvix uterino y en la piel, como el VPH 16 y 18, se encuentran en pequeñas proporciones a nivel oral. Estudios recientes sugieren que el VPH podría ser el responsable de una pequeña fracción de los cánceres orales y hasta de 40 % de los orofaríngeos. Esto ha llevado a pensar que el VPH provenga del contacto orogenital. El VPH se une a los receptores específicos proteicos de la membrana de los queratinocitos; una vez allí, elabora proteínas tempranas (E) que regulan el ciclo celular del tejido huésped y la mitosis. Las proteínas E6 y E7 son las más importantes; la E6 se une a la proteína p53 que se encarga de detener la división celular. Al unirse, ésta se degrada perdiendo su función. La proteína E7 se une a la Rby de igual modo se interrumpe el ciclo de regulación celular (38). Aunque el VPH se ha relacionado con la patogénesis del cáncer oral, la asociación es mayor con el cáncer orofaríngeo. Distintos estudios muestran que los cánceres de cabeza y cuello vinculados al VPH son histológicamente diferentes, están relacionados a otros factores de riesgo y además presentan un mejor pronóstico que los cánceres VPH negativos.

Oncogenes

Los oncogenes a su vez pueden suprimir o inactivar a los supresores tumorales y con ello permitir la expresión de otros oncogenes que estaban bloqueados. Los supresores tumorales son el primer sistema de vigilancia tumoral. Uno de ellos es el p53 que repara el ADN dañado o provoca la apoptosis (suicidio celular programado). El gen p53 es considerado por muchos autores como “el guardián del genoma”. A partir de éste se sintetiza una proteína, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la p53 estima que el daño es irreparable, entonces ordena que se pongan en marcha los mecanismos genéticos para que la célula entre en apoptosis. Si el gen p53 sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el más frecuentemente mutado en los cánceres humanos, más de 50 % de los tumores tienen genes p 53 anormales, produciéndose una proteína alterada. Varios estudios han detectado la proteína p53 mutante mediante inmunohistoquímica en cánceres como el de pecho, pulmón, colon y cabeza, así como en cuello. Existe mucha variabilidad en lo que respecta a la prevalencia de la expresión alterada del p53 en el COCE, oscilando entre 20 y 50 %. También se ha detectado una expresión anormal de la proteína p53 en las displasias epiteliales orales en torno a 10-50 %, existiendo un aumento en la prevalencia de la expresión de lp53 a medida que aumenta el grado de displasia. Por lo tanto, el p53 continúa siendo el gen más estudiado y actualmente hay evidencia que tiene un papel predictivo en el resultado del paciente y en la respuesta al tratamiento.

Referencias bibliográficas

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