Penfigoide de las mucosas y presentación bucal

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POR EL C.D. C.M.F. JOEL OMAR REYES VELÁZQUEZ

Los penfigoides corresponden a un grupo especial de enfermedades autoinmunes caracterizadas por la formación de vesículas y ampollas subdérmicas o submucosas. La cavidad bucal ha sido descrita como el sitio más común de localización del penfigoide benigno de las mucosas y durante años puede ser el único lugar del cuerpo afectado, no obstante otras superficies corporales también pueden estar involucradas con cierta frecuencia: la conjuntiva ocular, mucosa nasal, laringe, esófago, glande y vagina. El daño a la mucosa bucal es observado en la mayoría de los pacientes y cuando se presenta en la encía produce un cuadro muy similar al de una gingivitis descamativa. Bahamonde y colaboradores han citado que el penfigoide cicatrizal fue descrito por primera vez en 1857 por Coper. Manzur y colaboradores plantearon que Lever en 1953 recomendó denominarlo penfigoide benigno de las mucosas, pero debido a su carácter cicatrizal ha ido ganando adeptos la denominación penfigoide cicatrizal. Este es un grupo heterogéneo de enfermedades ampollosas de las membranas mucosas, y más raramente de la piel, mediadas por anticuerpos dirigidos frente a proteínas constitutivas de la unión dermoepidérmica. Este grupo de procesos se ha denominado, con el transcurso del tiempo, de diversas maneras: penfigoide benigno de las mucosas, penfigoide ocular y penfigoide oral. No obstante, en ocasiones las lesiones no son benignas produciendo gran morbilidad en el paciente, y no siempre afectan la mucosa oral o la mucosa ocular. Por este motivo, recientemente, Chan y colaboradores han propuesto que este grupo de procesos debían denominarse como penfigoide de mucosas (PM).

Epidemiología

El PM es de incidencia rara, un caso cada
20,000 habitantes por año. Es más frecuente en mujeres (1,5-2:1); con una edad media de aparición entre los 60 y 80 años, aunque también han sido reportados algunos casos en niños. No existe predilección geográfica ni racial.

Etiopatogenia

Son varios los factores patogénicos involucrados en la formación del PM.

Se ha asociado con ciertos alotipos inmunogenéticos, específicamente con el alelo HLA-DQB1*0301, así como con citoquinas y con la inmunidad celular. El factor autoinmune tendría un papel fundamental, y sería el responsable de desencadenar una serie de eventos que ocasionarían la formación del PM. Un factor aún no determinado (virus, drogas), estructuralmente similar a componentes endógenos de la zona de la membrana basal, dispararía una respuesta inmune con la formación autoanticuerpos. Los autoanticuerpos circulantes identificarían antígenos endógenos de la membrana basal y alterarían su integridad. Los principales antígenos blancos que interactúan con variados autoanticuerpos circulantes son: el antígeno del penfigoide ampollar 2 (BPAg2, colágeno XVII), la laminina 332 (alfa 3, beta 3 y gamma 2), la integrina beta 4 y la integrina alfa 6.También se relacionan al PM el BPAg1 o de 230kD, y al colágenotipo VII.

El primero de ellos, el BPAg2, antígeno también asociado al penfigoide ampollar (PA), es una glicoproteína de transmembrana de 180 kD con un extremo N- terminal intracelular y un extremo C- terminal extracelular, que se extienden a través de la lámina lúcida hasta la lámina densa. Por lo tanto, el BPAg2 se encuentra entre la unión de la placa de los hemidesmosomas de queratinocitos basales y la lámina densa de la membrana basal.

Estudios de microscopía inmunoelectrónica demostraron que los autoanticuerpos de pacientes con PA se depositan a nivel de la porción superior de la lámina lúcida, exactamente en el dominio N16a (en su dominio extracelular), principal epítope del PA. Los autoanticuerpos de pacientes con PM se depositan a nivel de la porción inferior de la lámina lúcida, cercana a la sublámina densa, sitio del BPAg2 en su dominio N16a, pero también en su región C terminal y LAD-1 (proteína de 120 kD ubicada en el dominio extracelular, y principal antígeno de la dermatosis por IgA lineal). Esto podría explicar que, si bien ambos autoanticuerpos (del PM y del PA) impactan en la inmunofluorescencia indirecta (IFI) con técnica de salt split del lado epidérmico, actuarían sobre distintas moléculas del BPAg2 y por lo tanto a diferente altura de la lámina lúcida, con la consiguiente formación de cicatrices residuales en el PM, tras la resolución de la ampolla subepidérmica.

A nivel de la porción superior de la lámina densa, en su unión a la lámina lúcida, se encuentra otro antígeno involucrado en la patogenia del PM: la laminina 332 (anteriormente llamada laminina 5, epilegrina). Es una molécula de adhesión que a través de su subunidad alfa 3, es responsable de unir los antígenos integrina alfa 6 beta 4 y BPAg2 con el colágeno tipo VII (o fibrillas de anclaje). Por lo que la integrina alfa 6 beta 4 y el colágeno tipo VII también estarían relacionados con el PM. Se demostró que la subunidad alfa 3 de la laminina 5 interactúa con la subunidad beta de la laminina 6, antígeno también comprometido en el desarrollo de PM.

Se sugiere que diferentes autoanticuerpos circulantes reaccionarían ante determinados antígenos de la zona de la membrana basal (ZMB), condicionando la forma de presentación del PM, aunque no por ello con exclusividad. En pacientes con exclusivo compromiso ocular se han implicado anticuerpos IgG antiintegrina beta 4. Cuando clínicamente se observan lesiones orales sin afección de otras mucosas o piel, se lo relaciona a anticuerpos IgG e IgA anti-BPGA2.

Se ha demostrado por inmunoblot que aquellos pacientes con PM que muestran reactividad en el suero para anticuerpos antilaminina 332 presentan una clínica más agresiva (severo compromiso ocular y/o laríngeo/faríngeo, acompañado de lesiones en piel) con pronóstico desfavorable en cuanto a su evolución. Asimismo, se ha asociado la presencia de estos anticuerpos con tumores sólidos (pulmón, estómago, colon, ovario y próstata), y también a linfomas. Por estas características clínicas, su asociación a anticuerpos antilaminina 332 y el mayor riesgo de malignidad a este subgrupo de pacientes se lo identifica como penfigoide cicatrizal antiepilegrina.

Natsuga K. y colaboradores analizaron los subtipos de inmunoglobulinas antilaminina 332 y concluyeron que la IgG es el principal anticuerpo antilaminina 332. Algunos pacientes presentaron anticuerpos IgA e IgE positivos por inmunoblot, aunque su concentración fue menor y no demostrable por IFD. Esto podría explicarse por la diferente sensibilidad entre IFD e inmunoblot. Son necesarios mayores estudios para determinar la frecuencia y patogenicidad de estas inmunoglobulinas IgA/IgE antilaminina 332.

Manifestaciones clínicas

El PM es una dermatosis ampollar crónica, inflamatoria, de carácter autoinmune que va alternando períodos de actividad y remisiones. La lesión primaria es una ampolla subepitelial, que deja una erosión o ulceración, la cual posteriormente cura dejando una cicatriz residual. Afecta primordialmente mucosas, acompañándose o no del compromiso en piel (25 %). Es importante destacar que a nivel de mucosas, principalmente a nivel ocular, no es común apreciar la ampolla sino la erosión que ésta deja al romperse.

Manifestaciones bucales

La manifestación oral es la más comúnmente encontrada, y compromete a:

• Encías (gingivitis decamativa).

• Mucosa yugal.

• Paladar.

• Surco alveolar, lengua y labios (en menor medida).

La gingivitis descamativa es una manifestación característica de los pacientes con PM. En su forma leve se aprecia eritema y edema; mientras que en su forma severa se producen grandes erosiones y ulceraciones, que le generan al paciente disconfort y trastornos en su alimentación. Estas erosiones, en ocasiones se cubren de un reticulado blanquecino muy similar al compromiso mucoso del liquen plano oral. La presencia de erosiones en la mucosa oral debe diferenciarse de otras dermatosis que también involucran a las mucosas. En su evolución natural, se generan adherencias entre la mucosa yugal y las encías que sugieren el diagnóstico de PM.

Manifestaciones oculares

El compromiso ocular es el segundo en frecuencia en esta enfermedad. Es habitual que se presente como sitio exclusivo de manifestación de PM. Es raro observar ampollas en esta localización. En sus inicios se observa una conjuntivitis incaracterística crónica, de inicio unilateral que después pasa a ser bilateral, con sensación de cuerpo extraño y ardor. Evoluciona formando adherencias de la mucosa conjuntival produciendo múltiples complicaciones: entropión, triquiasis con ulceraciones de la córnea, anquiloblefarón (obliteración del saco conjuntival), xerosis secundaria a fibrosis de los conductos lagrimales, hasta fijación del globo ocular y pérdida de la visión.

Otras mucosas pueden estar afectadas, por orden de frecuencia: faríngea, genital, nasal, laríngea, anal y esofágica. En el 25% de los casos se observa compromiso de la piel, manifestándose como pequeñas ampollas tensas con base eritematosa que se limitan al cuero cabelludo, cabeza, cuello y parte superior del tronco, las cuales se resuelven dejando una discreta cicatriz.

Diagnóstico

Es clínico y con ayuda de la IFD (inmunofluorescencia directa) e histopatología.

Tratamiento

El tratamiento depende de la severidad y progresión de las lesiones. En los casos leves son efectivas las aplicaciones tópicas de corticoides de alta potencia (dexametasona 0.025 %, clobetasol 0.05 %) dos veces al día a nivel de la mucosa oral (gel/orobase) u ocular (gotas) o bien tracolimusal 0.1 % en ungüento, principalmente cuando el compromiso es oral.

El uso de ciclosporintópica demostró ser una buena opción tanto para el compromiso oral como para el ocular. De todos modos se sugiere que si existe afección de la conjuntiva se debe realizar un esquema sistémico juntamente con el tratamiento tópico para suprimir la respuesta inmune y evitar posteriores secuelas. La misma recomendación es válida cuando se trata de lesiones a nivel de laringe o esófago. En el caso de PM leve con lesiones en piel se podrá tratar en forma tópica, y de ser necesario, juntamente concorticoides orales.

En pacientes con PM moderado o severo, se impone la instalación rápida de agentes antiinflamatorios como los glucocorticoides por vía sistémica, solos o asociados a inmunosupresores: ciclofosfamida a dosis de 1-2 mg/kg/día o azatriopina 2-3 mg/kg/día, para evitar el uso prolongado de los esteroides y por lo tanto sus efectos adversos.

Si el riesgo del paciente es moderado, se puede utilizar dapsona como monoterapia o asociada a corticoides. Otros agentes inmunosupresores eficaces cuando se asocian a esteroides sistémicos son: ciclosporina (5 mg/kg/día) y micofenolato mofetil (2 gr/día). También se ha descrito el uso de altas dosis de inmunoglobulina endovenosa, talidomida, rituximab, etarnecep, e infliximab.

El objetivo principal del tratamiento es limitar la progresión de la enfermedad, evitar la formación de cicatrices y obtener un período prolongado sin recidivas. Al principio debe instaurarse una terapia agresiva, para evitar la formación de adherencias o alteración de las funciones. Es muy importante controlar todos los posibles efectos adversos del tratamiento a seguir.

En caso de ser necesaria alguna intervención quirúrgica por las serias complicaciones que genera esta enfermedad, debe realizarse una vez que la dermatosis se haya controlado y preferentemente remitido. De no hacerse así, una mayor inflamación por la cirugía aunada a la propia de la enfermedad le ocasionará al paciente mas perjuicios que beneficios.

Si en el consultorio dental se sospecha de un paciente con esta patología, es necesario que se remita con un especialista.

El penfigoide benigno de las mucosas (PBM) se conoce también como penfigoide cicatrizal, es una enfermedad autoinmune vesículo-ampollar subepidérmica (Delgado y colaboradores,1996). Aparece en las mucosas del cuerpo humano: bucal, ocular genitales y con menos frecuencia en la piel. En aproximadamente el 80% de los casos se encuentra afectada la mucosa bucal (Vincent y colaboradores, 1993)., de ahí la importancia que dicha enfermedad la conozca el odontólogo general y el especialista. Clínicamente se caracteriza por la aparición de vesículas y ampollas que se ubican debajo de la zona basal del epitelio de revestimiento. En la mucosa bucal aparecen frecuentemente en el tejido gingival, por lo que se denominó gingivitis descamativa crónica, término descartado actualmente por constituir un signo clínico de varias entidades bien diferenciadas (Pénfigo vulgar, Liquen plano erosivo o ampollar, Penfigoide cicatrizal o ampollar y otras). El PBM es una enfermedad que aparece en individuos adultos y ancianos, con tendencia hacia el sexo femenino (Regezi y Sciubba, 1995), sin embargo no es excluyente de los infantes. La enfermedad puede aparecer en niños de 0 a 18 años. Hasta 1994 se habían reportado sólo 51 casos pediátricos (Misey y colaboradores, 1994). La etiología del PBM no ha sido bien dilucidada. Se han encontrado relaciones entre el PBM y alelos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, tales como HLA DQB1 0301, 0302, 0303 y 0306 (Yunis y colaboradores,1994 Delgado y colaboradores, 1996), lo cual sugiere una asociación genética. La enfermedad se produce por una reacción inmunológica contra un auto-antígeno localizado en la zona basal del epitelio de revestimiento, lo cual produce una separación del conectivo formándose la ampolla subepitelial. Jones y colaboradores, (1995) sugieren que el antígeno es una sub-unidad de la alpha-6 integrina (Molécula de adhesión leucocitaria) la cual se encuentra expresada y alterada en las variantes de Penfigoide.

Histopatológicamente en el PBM se observa una separación del epitelio del conjuntivo, donde el epitelio se muestra con su capa basal, a diferencia del Pénfigo vulgar donde esta zona queda adosada al corion subyacente. No se observan rasgos de acantolisis, ni degeneración epitelial. La Inmunofluorescencia directa muestra una línea de IgG y C3 por debajo del epitelio justo en la zona basal. Debe realizarse diagnóstico diferencial con Lupus Eritematoso, el cual muestra una banda inmunofluorescente semejante al PBM pero cursa con aspectos serológicos y clínicos distintos. Chang y colaboradores, (1996) encontraron que un 98.8% de 86 casos estudiados fueron positivos a la Inmunofluorescencia directa. Siegel y colaboradores (1993) demuestran que el diagnóstico de PBM en epitelio gingival fue posible en un grupo de casos por Inmunofluorescencia directa y la histopatología constituyó un método de diagnóstico complementario. Helander y colaboradores (1994) estudian 500 casos de lesiones vesículo-ampollares concluyendo que para el diagnóstico de Pénfigo vulgar y PBM es imprescindible el estudio de Inmunofluorescencia directa.

El tratamiento del PBM se basa en terapias de corticoesteroides. Cuando la entidad involucra el tejido gingival, el control de placa dental contribuye en la involución de la lesión.

Referencia bibliográfica

• http://www.actasdermo.org/es/penfigoide-mucosas-manifestaciones-clinicas-tratamiento/articulo/13078496/

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