Uso tópico de inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y dermatitis atópica

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Esta enfermedad inflamatoria de la piel se caracteriza por lesiones eritematosas con un intenso prurito que afecta tanto a niños como adultos.

Los tratamientos locales se utilizan en general para disminuir los síntomas, reducir la inflamación y prevenir las exacerbaciones. Los fármacos tópicos habitualmente utilizados son corticoides, inhibidores de la calcineurina, o ambos. A pesar de su eficacia, ambos grupos farmacológicos presentan reacciones locales por su aplicación y problemas en la seguridad con la utilización en el largo plazo.

 El prurito se acompaña de lesiones de rascado que deterioran de manera significativa el aspecto psicológico, social y la calidad de vida de los pacientes y sus familias.
El prurito se acompaña de lesiones de rascado que deterioran de manera significativa el aspecto psicológico, social y la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

La utilización durante largo plazo de corticoides tópicos puede producir atrofia cutánea, estrías y eventos adversos sistémicos, mientras que los inhibidores de la calcineurina tópicos están asociados con sensación de quemazón en la piel y un aumento del riesgo de linfoma. Por lo tanto se necesitan nuevas formulaciones tópicas para mejorar el perfil de riesgo-beneficio de los fármacos actualmente disponibles.

La fosfodiesterasa 4 es una enzima que degrada la adenosina monofosfato cíclica, actuando como un regulador central en la producción de citoquinas proinflamatorias. Apremilast, un inhibidor oral de la fosfodiesterasa 4, recientemente aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a severa presenta eventos adversos gastrointestinales. Por lo tanto un inhibidor tópico de esta enzima podría evitar estas reacciones.

Crisaborol es un compuesto de bajo peso molecular que tiene una penetración efectiva en la piel, inhibiendo la fosfodiesterasa 4 y suprimiendo la liberación de citoquinas a nivel local. Además, este compuesto se metaboliza de manera rápida a metabolitos inactivos sin efectos sobre la enzima blanco, limitando en consecuencia la exposición sistémica y reduciendo los eventos adversos.

Por lo anterior, es que se decidió implementar un estudio que tuvo como objetivo reportar dos ensayos pivotales de Fase III que evalúan la eficacia y seguridad de un ungüento al 2 % de crisaborol en pacientes de dos años o mayores, con dermatitis atópica leve a moderada (Paller AS, et al. J Am Acad Dermatol. 2016;75[3]:494-503).

Ambos estudios (AD-301 y AD-302) fueron ensayos clínicos, aleatorizados, doble ciego, y controlados con placebo (vehículo).

Se incluyeron pacientes de dos años o mayores con diagnóstico de dermatitis atópica de acuerdo con los criterios de Hanifin y Rajka, con un 5 % o más de la superficie corporal comprometida y una escala “Investigator’s Static Global Assessment” (ISGA) leve (2) o moderado (3). Se excluyeron los pacientes que recibieron fármacos biológicos o corticoides sistémicos en los 28 días previos, corticoides o inhibidores de la calcineurina tópicos en los 14 días previos, y pacientes con infección cutánea activa.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir un ungüento al 2 % de crisaborol versus vehículo en una proporción 2:1; además, fueron instruidos para aplicarse una capa de la droga en estudio en cada una de las lesiones 2 veces al día, durante 28 días, en todas las áreas afectadas por esta enfermedad.

El objetivo primario de estudio de eficacia fue el éxito terapéutico evaluado al día 29, definido como una escala ISGA con aclaramiento (0) o casi aclarado (1), y con una mejoría desde el basal en dos grados o mayor.

En total, se incluyeron en la población con “intención de tratar” a 503/256 y 513/250 pacientes asignados al brazo con crisaborol versus vehículo, en los ensayos AD-301 y 302, respectivamente.

No se observaron diferencias significativas en las características demográficas ni la severidad de la patología, a nivel basal entre los grupos.

Una mayor proporción de pacientes tratados con crisaborol alcanzó el éxito con la escala ISGA al día 29, comparado con el grupo con vehículo (ensayo AD-301: 32.8 % versus 25.4 %; P= 0.038; AD-302: 31.4 % vs. 18.0 %; P<0.001).

El análisis de Kaplan Meier demostró que los pacientes tratados con crisaborol alcanzaron el éxito con la escala ISGA de manera más temprana, comparados con el grupo con vehículo (P< 0.001).

Una mayor proporción de pacientes alcanzaron escore ISGA con aclaramiento completo o casi aclarado en el grupo tratado con crisaborol al día 29 (AD-301: 51.7 % vs. 40.6 %; P= 0.005; AD-302: 48.5 % vs. 29.7 %; P< 0.001).

El grupo de pacientes tratados con crisaborol alcanzaron una mejoría en el prurito de manera más precoz y más intensa, comparados con el grupo control, de la misma manera sucedió con los signos clínicos de dermatitis atópica.

La mayoría de los eventos adversos asociados con la medicación en el grupo de pacientes con crisaborol fueron leves a moderados.

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De acuerdo con los datos referidos, se concluyó que el ungüento al 2 % con crisaborol demuestra un perfil de seguridad favorable y una mejoría en todos los parámetros de eficacia, incluso la severidad global de la enfermedad, prurito y signos clínicos en pacientes con dermatitis atópica, de dos años de edad o mayores.

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