C. difficile y la prevención de recurrencias

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Esta bacteria gram positiva ha representado todo un reto para los médicos y los sistemas de salud en todo el mundo, no solo por las consecuencias y morbimortalidad que genera, sino también por presentar importantes variaciones epidemiológicas que repercuten en una mala respuesta clínica a los tratamientos convencionales y mayor porcentaje de recaídas. En brotes nosocomiales y en casos adquiridos en la comunidad, se ha identificado una cepa de C. difficile caracterizada como tipo toxinogénico III, ribotipo por PCR 027 (C. difficile 027), que tiene una patogenicidad mayor debido a la hiperproducción de exotoxinas y presenta un perfil de resistencia a antibióticos característico.

Como parte del esfuerzo para prevenir los casos catastróficos de esta infección, es que recientes estudios, como el conducido por Wilcox, et al. (N Engl J Med. 2017 Jan 26;376[4]:305-317), se han implementado con la finalidad de buscar estrategias que favorezcan el control de las recaídas del padecimiento, ya que actualmente no se dispone de algún fármaco aprobado para prevenir la recurrencia de la infección.

En estudios animales la inmunización pasiva o activa contra las toxinas A y B resultó tener un efecto protector, lo cual pone en evidencia la importancia de las mismas para causar los síntomas. En seres humanos el nivel de anticuerpos circulantes contra la toxina A o B se correlacionó con la protección contra una infección primaria y recurrente por C. difficile.

Un enfoque innovador para prevenirla consiste en la administración de anticuerpos monoclonales contra las toxinas de esta bacteria asociados a la administración de antibióticos. Actoxumab y bezlotoxumab son anticuerpos monoclonales humanos que se unen y neutralizan las toxinas A y B de C. difficile, respectivamente.

Se estima que la probablidad de recurrencia es cercana al 35 %, que es altamente difícil de tratar (evolución más severa), incrementando la posibilidad de internamiento y costos de atención.

El objetivo de este estudio fue reportar la seguridad y eficacia de bezlotoxumab tanto en monoterapia como en combinación con actoxumab para prevenir la recurrencia de la infección, evaluada en 2 ensayos de fase III. Estos estudios, llamados MODIFY I y II fueron aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, e implementados en 322 centros en 30 países.

Se incluyeron pacientes adultos con infección primaria o recurrente por C. difficile que estuvieron recibiendo tratamiento estándar con antibióticos orales (metronidazol, vancomicina o fidaxomicina) durante 10 a 14 días.

La distribución de los participantes se hizo de modo aletaorizado en una proporción 1:1:1:1, para recibir una dosis única de bezlotoxumab (10 mg/kg de peso corporal), actoxumab más bezlotoxumab (10 mg/kg para ambos), placebo (con solución salina al 0.9 %), o en el ensayo MODIFY I solamente, actoxumab en monoterapia (10 mg/kg). Este último anticuerpo no fue evaluado en monoterapia en el ensayo MODIFY II porque los resultados preliminares sugirieron una falta de eficacia del mismo. La utilización de una dosis única de estos anticuerpos se debe a su vida media prolongada (aproximadamente 19 días). Todos los pacientes recibieron de manera paralela el tratamiento antibiótico estándar para esta infección.

El objetivo primario de estudio fue la proporción de participantes con infección recurrente por C. difficile (definida como nuevo episodio de infección por esta bacteria luego de la curación clínica inicial de un episodio inicial), durante 12 semanas de seguimiento. Se definió como curación clínica a la ausencia de diarrea durante 2 días consecutivos luego de completar el tratamiento antibiótico estándar administrado durante 16 días o menos. Otros objetivos de estudio fueron el tiempo a la recurrencia de la infección y la tasa de recurrencia de diarrea (definida como un nuevo episodio de diarrea, independientemente de si estuvo asociado a C. difficile).

Como conclusiones de la metodología implementada se destacó que entre los pacientes que reciben tratamiento antibiótico para una infección primaria o recurrente por
C. difficile, el anticuerpo monoclonal bezlotoxumab estuvo asociado con una menor tasa de recurrencias, comparado con placebo y tuvo un perfil de seguridad similar al mismo. La combinación con actoxumab no demostró mejorar la eficacia.

Aunque algunas limitaciones del estudio fueron mencionadas por los mismos autores, vale la pena destacar que este esfuerzo puede sentar precedentes en búsqueda de tratamientos eficaces contra esta enfermedad.

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